Uma alteração minúscula no DNA de camundongas fez com que elas desenvolvessem órgãos reprodutivos masculinos, segundo descoberta de cientistas.
Cientistas modificaram um trecho específico do DNA em camundongas fêmeas, alterando seu desenvolvimento de modo que elas desenvolveram órgãos sexuais masculinos. (Crédito da imagem: CHRISTOPH BURGSTEDT/SCIENCE PHOTO LIBRARY via Getty Images)Inscreva-se em nossa newsletter
Alterar apenas uma “letra” no DNA de embriões de camundongas fêmeas desencadeia o desenvolvimento de genitália masculina e testículos, descobriram cientistas.
“Esta é uma descoberta notável porque uma mudança tão pequena — apenas uma letra de DNA em ~2,8 bilhões — foi suficiente para produzir um resultado de desenvolvimento dramático”, disse em um comunicado Nitzan Gonen, autor sênior do estudo e investigador sênior da Universidade Bar-Ilan em Israel, que estuda como o sexo é determinado durante o desenvolvimento embrionário.
Em 2018, Gonen e colegas identificaram outro trecho de DNA que é importante para essa reação em cadeia. Esse fragmento de DNA, chamado enhancer 13 (Enh13), não carrega instruções para nenhuma proteína. Em vez disso, ele funciona como um interruptor “liga-desliga” para o SOX9. A proteína SRY se acopla a este interruptor, ligando-o e colocando o SOX9 em sobrecarga.
Em trabalhos anteriores, os pesquisadores também descobriram que, ao eliminar este interruptor liga-desliga, eles poderiam reverter o sexo de embriões de camundongas machos. Mesmo carregando cromossomos sexuais XY, as camundongas sem Enh13 se desenvolveram como fêmeas. A ausência de Enh13 causa uma queda de cerca de 80% na atividade do SOX9, o que impede o desenvolvimento de testículos e, em vez disso, promove o desenvolvimento de ovários, relataram os pesquisadores. Alterar apenas partes específicas do Enh13 tem o mesmo efeito, a equipe descobriu em um estudo posterior.
Os cientistas suspeitam que mutações neste interruptor liga-desliga possam contribuir para certas diferenças no desenvolvimento sexual (DDS) em humanos, o que pode fazer com que os cromossomos sexuais e as características sexuais de uma pessoa sejam incompatíveis. Em particular, ficou claro que o Enh13 poderia desempenhar um papel em casos onde indivíduos XY desenvolvem características femininas, como eles exploraram em estudos com camundongas.
No entanto, alguns estudos também indicaram um papel potencial em condições que causam o desenvolvimento de características masculinas em indivíduos XX. E a nova pesquisa, publicada na quinta-feira (9 de abril) na revista Nature Communications, apoia esta última ideia.
Os pesquisadores modificaram o Enh13 em embriões de camundongas fêmeas, deletando três letras ou inserindo uma letra na porção do interruptor liga-desliga onde a SRY se acopla. Ambas as modificações causaram o desenvolvimento de pequenos testículos e genitália externa masculina nas camundongas fêmeas, embora elas também tenham desenvolvido algum tecido ovariano.
Para o desenvolvimento de órgãos sexuais masculinos, a mutação precisou afetar ambas as cópias do Enh13; as células carregam duas cópias do cromossomo 17, onde o Enh13 é encontrado. Se apenas uma cópia fosse mutada, as camundongas XX desenvolviam ovários normais e nenhum órgão masculino.
Normalmente, o gene SOX9 precisa ser desligado para que os ovários se desenvolvam adequadamente, e os embriões XX usam vários mecanismos para conseguir isso. O novo estudo sugere que mutações no Enh13 podem liberar os freios do SOX9, permitindo que o gene seja ativado em pequeno grau mesmo sem a presença de qualquer proteína SRY.
Uma vez ativado, o SOX9 pode sustentar e amplificar sua própria atividade, então “essa ativação mínima seria suficiente para desencadear o loop de autoamplificação”, escreveram os autores do estudo.
A longo prazo, esses resultados podem ajudar os cientistas a entender melhor como as DDS surgem em humanos, dizem os pesquisadores. Por enquanto, porém, o trabalho levanta uma série de hipóteses sobre o papel do Enh13 no desenvolvimento sexual de machos e fêmeas, e mais pesquisas são necessárias para desvendar completamente seus efeitos.
“Nossas descobertas mostram que não basta olhar apenas para os genes”, disse Elisheva Abberbock, estudante de doutorado na Universidade Bar-Ilan que liderou a pesquisa, em um comunicado. “Mutações importantes que causam doenças também podem residir no genoma não codificante, em regiões de DNA que controlam a atividade gênica em vez de codificar proteínas.”