Une nouvelle thérapie génique testée en Chine a amélioré l’audition de 38 personnes nées sourdes en raison de mutations dans un gène appelé OTOF.
(Ceci est une photo d’archives et non un enfant traité dans l’essai décrit ci-dessous.)(Crédit image : Xuanyu Han via Getty Images)Abonnez-vous à notre newsletter
Dans l’essai le plus vaste et le plus long de ce genre, 90 % des personnes ayant reçu une thérapie génique expérimentale pour la surdité congénitale ont montré des améliorations marquées de leur audition au cours des années suivantes.
L’essai, qui a impliqué 42 personnes et a été mené sur huit sites en Chine, comprenait principalement des enfants mais aussi trois adultes, dont deux ont bien réagi à la thérapie. Tous les participants ont commencé avec une perte auditive complète. Bien que l’audition des enfants se soit améliorée davantage que celle des adultes, les résultats de l’essai suggèrent toujours que les adultes pourraient bénéficier du traitement. L’essai a été décrit mercredi (22 avril) dans la revue Nature.
Ces améliorations de l’audition semblent progresser avec le temps, puis se stabiliser vers la marque d’un an, a indiqué Chen. À présent, 10 des participants à l’essai ont été suivis pendant au moins deux ans, et parmi eux, tous peuvent entendre une conversation à volume normal — environ 50 à 60 décibels — et cinq peuvent entendre des chuchotements, a-t-il précisé.
Quatre des 42 patients n’ont montré aucune amélioration de leur audition après le traitement, et il n’est toujours pas clair pourquoi. Mais étant donné que la thérapie a stimulé des améliorations chez la plupart des patients et que ces améliorations ont duré longtemps, Chen est enthousiasmé par les prochaines étapes.
« Je prévois vraiment que, dans les prochaines années, il y aura de nombreux essais différents pour différents types de perte auditive génétique », a déclaré Chen, co-fondateur de Salubritas Therapeutics, une entreprise développant des thérapies régénératives pour les troubles sensoriels. « Nous ne faisons que commencer ; nous sommes vraiment à un tournant de l’histoire. »
Réparer l’oreille interne
Environ 1,5 enfant sur 1 000 naît avec une perte auditive, bien que la prévalence exacte varie selon les pays. Jusqu’à 8 % de ces cas de perte auditive congénitale sont causés par diverses mutations perte de fonction dans le gène OTOF, qui porte les instructions pour une protéine appelée otoferline.
Cette protéine est essentielle aux cellules ciliées internes de l’oreille, qui traduisent les vibrations en signaux que le cerveau peut interpréter. Si une personne porte deux copies mutées du gène OTOF — une de chaque parent — elle aura une perte auditive sévère à profonde. Les personnes atteintes de perte auditive sévère ne peuvent pas entendre la parole à volume normal mais peuvent entendre certains sons forts ; celles atteintes de perte auditive profonde ne peuvent entendre la parole à aucun volume et ne peuvent entendre que des sons très forts, voire aucun. (Les personnes sourdes ont majoritairement une perte auditive profonde, ce qui implique très peu ou pas d’audition, selon l’Organisation Mondiale de la Santé.)
En conséquence, le développement de la parole est souvent gravement affecté chez les personnes atteintes de surdité liée à OTOF, à moins qu’elles ne soient équipées d’un implant cochléaire dès leur plus jeune âge. Les implants cochléaires sont très efficaces pour améliorer l’audition, a indiqué Chen, « mais cela a une limite : c’est mécanique, donc le son est très différent ». La voix des gens peut ressembler à celle de Donald Duck, et les nuances de la musique sont très difficiles à percevoir, a-t-il noté. Et comme tout appareil, les implants s’usent et nécessitent un entretien.
En revanche, la nouvelle thérapie génique serait probablement un traitement unique qui corrigerait le problème sous-jacent de la surdité : le gène OTOF défectueux. En utilisant des virus inoffensifs comme vecteurs de livraison, la thérapie distribue des copies fonctionnelles d’OTOF dans l’oreille interne, restaurant ainsi la fonction des cellules ciliées.
Dans des essais antérieurs sur 11 enfants, la thérapie s’est avérée à la fois sûre et efficace, la plupart des enfants montrant des améliorations robustes de leur audition. Cependant, ces essais n’ont duré que quelques mois, soulevant des questions sur la durée des améliorations et sur la possibilité d’effets secondaires à long terme. Les responsables des essais se demandaient également si le traitement pouvait fonctionner chez les patients plus âgés.
« Ce sont les trois questions principales : la durée, la sécurité et la population de patients », a déclaré Chen. « L’étude actuelle y répond vraiment. »
Différents patients atteints de perte auditive liée à OTOF peuvent porter différentes mutations au sein du gène. (Crédit image : Josh Hawley via Getty Images)
Le nouvel essai a inclus 39 enfants et adolescents, âgés de 9 mois à 18 ans, et trois adultes dans la vingtaine et la trentaine. La plupart ont reçu la thérapie génique dans une seule oreille, car beaucoup portaient actuellement ou avaient déjà porté un implant cochléaire dans l’autre oreille. Six participants ont reçu le traitement dans les deux oreilles.
Aucun effet secondaire grave n’a été observé chez aucun des patients, bien que certains aient connu des augmentations ou des diminutions temporaires de certains types de cellules immunitaires. Une poignée a présenté des vertiges légers, et un a eu une légère inflammation de l’oreille interne.
Pour la plupart des 38 participants ayant répondu au traitement, leur audition a commencé à s’améliorer en quelques semaines, puis a continué à augmenter avec le temps. L’équipe dispose de deux ans de données pour 15 des oreilles traitées, dont 100 % peuvent détecter la parole conversationnelle et 60 % peuvent détecter des chuchotements.
En général, les participants de moins de 18 ans ont montré une plus grande amélioration que les adultes. Fait intéressant, un facteur qui semblait lié au degré de rétablissement auditif était l’état des cellules ciliées externes des participants, qui sont différentes des cellules ciliées internes. Ces cellules agissent comme des amplificateurs, augmentant le mouvement du tympan en réponse au son, a expliqué Chen. Chez les personnes qui souffrent de perte auditive depuis longtemps, la fonction de ces cellules peut se dégrader, ce qui peut affecter l’ampleur de l’audition qu’elles peuvent retrouver grâce à la thérapie, a-t-il suggéré. Mais cette idée mérite une étude plus approfondie.
Les participants dont l’audition s’est améliorée ont également acquis une meilleure perception de la parole. À leur tour, le fait de mieux entendre la parole a permis à certains participants de mieux produire eux-mêmes la parole, certains apprenant même à parler pour la première fois. L’exemple marquant a été celui d’une fillette de 11 ans sans antécédent d’utilisation d’implants cochléaires.
Suite à la thérapie, « elle a réussi à développer une capacité rudimentaire à parler, et elle peut prononcer des mots simples », a déclaré Chen. « Nous voulons savoir, avec plus de rééducation à long terme, ce que nous pouvons faire d’autre pour l’aider. »
Prochaines étapes
L’équipe explore maintenant s’il est possible d’administrer plusieurs doses de la thérapie aux patients et si cela améliore les résultats. Les futurs essais pourraient durer encore plus longtemps que celui-ci, pour voir à quel point les améliorations se maintiennent, et ils pourraient étudier pourquoi certains patients ne répondent pas au traitement, a indiqué Chen.
Les premiers tests suggèrent que cette thérapie génique ou d’autres similaires pourraient être supérieures aux implants cochléaires à certains égards — par exemple, en permettant une meilleure perception de la musique et une meilleure détection de la parole dans des environnements bruyants. Cependant, « je pense que l’implant restera l’option de traitement majeure pendant longtemps encore », a noté Chen, et certains patients pourraient ne pas être de bons candidats à la thérapie génique.
Une fois qu’une thérapie génique sera approuvée, ce sera un choix à peser pour les patients et leurs soignants, en partie parce qu’il n’est probablement pas possible de recevoir une thérapie génique sur une oreille qui avait auparavant un implant cochléaire, a-t-il dit. C’est parce que l’installation endommage physiquement les cellules de l’oreille interne dans une certaine mesure, bien que des techniques chirurgicales moins invasives soient actuellement développées, a-t-il ajouté.
Anecdotiquement, les enfants ayant un implant cochléaire et dont la deuxième oreille a été traitée avaient tendance à préférer désactiver leurs implants une fois leur audition améliorée, a ajouté Chen. « Souvent, ils ne portent plus le cochléaire ; ils ne veulent pas porter le cochléaire. Ils préfèrent l’oreille qui a été traitée par thérapie génique », a-t-il dit.
Cette thérapie expérimentale sera maintenant testée dans d’autres essais et continuera à progresser dans le processus d’approbation des médicaments en Chine. Chen espère qu’elle sera un jour approuvée aux États-Unis également. Cela nécessiterait probablement des essais supplémentaires aux États-Unis, car la Food and Drug Administration (FDA) demande souvent des données supplémentaires avant d’approuver des thérapies qui ont été approuvées dans d’autres pays, a-t-il noté.
Pendant ce temps, Chen prévoit qu’un traitement développé par Regeneron Pharmaceuticals pourrait être la première thérapie génique pour la surdité à obtenir l’approbation de la FDA. Regeneron a annoncé son intention de déposer une demande d’approbation en 2025 et une décision est attendue dans l’année, bien que le calendrier exact soit inconnu, a déclaré Chen.
« Ce sera un événement majeur pour le domaine », a-t-il conclu.