Durch die Schaffung eines hybriden Immunsystems zwischen Empfänger und Spender konnten Forscher insulinproduzierende Zellen transplantieren, die nicht abgestoßen wurden.
Bei Typ-1-Diabetes hat das Immunsystem gelernt, die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse anzugreifen und sie unerbittlich zu zerstören. Neue Forschung hat einen Weg gefunden, diesen Autoimmunangriff zu eliminieren, ohne das Immunsystem vollständig zu unterdrücken. (Bildnachweis: BSIP via Getty Images)Abonnieren Sie unseren Newsletter
Wissenschaftler haben Typ-1-Diabetes bei Mäusen ohne langfristige Immunsuppression geheilt.
Bei Typ-1-Diabetes greift das Immunsystem insulinproduzierende Zellen an, und der Ersatz durch transplantierte Zellen von Spendern erforderte bisher, dass Menschen lebenslang starke Immunsuppressiva einnehmen mussten, was die Reichweite solcher Transplantationen stark einschränkte.
Bis eine solche Behandlung in einer Klinik für Patienten verfügbar sein wird, ist noch viel weitere Forschung erforderlich, und die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts des gemischten Immunsystems ist knifflig. Wenn jedoch umfangreiche Nachuntersuchungen beim Menschen zeigen, dass der Transplantationsprozess sicher und dauerhaft ist, könnte er einen Weg zur Umkehrung der potenziell tödlichen Krankheit bieten.
“Dies ist potenziell ein Weg, Diabetes zu heilen”, sagte Dr. John DiPersio, Onkologe an der Washington University in St. Louis, der zelluläre Therapien erforscht, aber nicht an der Studie beteiligt war, gegenüber Live Science. “Es stellt theoretisch einen großen Schritt nach vorn dar.”
Intoleranz induzieren
Bei Typ-1-Diabetes greift das Immunsystem fälschlicherweise insulinproduzierende Zellen, die sogenannten Inselzellen, in der Bauchspeicheldrüse an. Ohne Insulin steigt der Blutzucker, und die Betroffenen sterben schließlich, weshalb Menschen mit dieser Erkrankung lebenslang Insulin einnehmen müssen. Selbst mit der besten verfügbaren Behandlung sind Menschen mit Typ-1-Diabetes immer noch hohen Raten von Komplikationen wie Herzerkrankungen, Nierenerkrankungen und Augenschäden ausgesetzt.
Seit Jahrzehnten versuchen Wissenschaftler, die Krankheit durch den Ersatz zerstörter Inselzellen durch neue, beispielsweise aus Kadavern gewonnene, zu heilen. Um jedoch zu verhindern, dass der Körper die transplantierten Zellen angreift, müssen Patienten lebenslang starke immunsuppressive Medikamente einnehmen. Infolgedessen werden Inseltransplantationen typischerweise nur in klinischen Studien und bei Patienten durchgeführt, die einen anderen Organersatz benötigen, wie eine Nieren- oder Lebertransplantation.
Die Verwendung von Knochenmarkstammzellen und Inselzellen desselben Spenders könnte das Problem der Immunabstoßung lösen. Die Stammzellen, die in spezielle Nischen im Knochen transplantiert werden, würden die weißen Blutkörperchen des Immunsystems regenerieren. Das neue, regenerierte Immunsystem hätte keine Inseln-angreifenden Zellen mehr und würde die transplantierten Inseln als “körpereigen” und nicht als fremd erkennen.
Wenn man eine Mischung aus Spender und Empfänger hat, kann das Immunsystem des Spenders – das Blutsystem – das Verhalten der [Immunzellen] des Empfängers beeinflussen.
Dr. Judith Shizuru, Professorin für Medizin an der Stanford University
Dieser Prozess erforderte jedoch die Eliminierung der körpereigenen Knochenmarkstammzellen des Wirts. „Es ist wie bei ‚Reise nach Jerusalem‘“, sagte die leitende Studienautorin Dr. Judith Shizuru, Professorin für Medizin an der Stanford University, gegenüber Live Science. „Wenn man die Stammzellen des Empfängers nicht aus der Nische entfernt, kann man die Spenderzellen nicht hineinbekommen.“
Früher erforderte der Prozess Chemotherapie und Bestrahlung, um das Immunsystem des Wirts vollständig zu eliminieren, was die Personen wochenlang anfällig für Infektionen machte.
Shizurus Team fragte sich, ob es ein weniger toxisches Regime gäbe, das das Immunsystem des Wirts neu erziehen könnte, anstatt es zu eliminieren. „Wenn man eine Mischung aus Spender und Empfänger hat, kann das Immunsystem des Spenders – das Blutsystem – das Verhalten der [Immunzellen] des Empfängers beeinflussen“, sagte Shizuru.
Sie entwickelten ein mehrstufiges Verfahren, das mehrere Antikörper, eine niedrig dosierte Strahlung und ein Rheumamedikament namens Baricitinib verwendet, und testeten dieses Protokoll an über einem Dutzend Mäusen. Dieser „Konditionierungs“-Prozess des Immunsystems schuf Platz im Knochenmark des Empfängers für einige Spenderstammzellen, ohne alle Stammzellen des Empfängers zu eliminieren. Er dämpfte auch verschiedene Teile des Immunsystems gerade lange genug, damit die Spenderstammzellen und Inselzellen Fuß fassen konnten.
Dies ermöglichte es dem Team, Knochenmarkstammzellen und Inseln vom selben Spender in die Empfängermäuse zu transplantieren. Während die Spenderstammzellen reiften, lehrten die Zellen den Rest des Immunsystems des Empfängers, das fremde Gewebe zu tolerieren. Das reife, gemischte Immunsystem beseitigte auch Empfängerzellen, die speziell darauf trainiert worden waren, Inseln anzugreifen, und eliminierte so die Zellen, die Autoimmunität antreiben. „Der Transplantat haftet und bleibt“, sagte Shizuru. „Es ist langfristig da.“
Forscher verwendeten eine Kombination aus Antikörpern und Strahlung sowie einem Medikament namens Baricitinib. Dies ermöglichte es einer Stammzelltransplantation, Fuß zu fassen und das Immunsystem des Empfängers neu zu trainieren, transplantierte Inselzellen zu tolerieren. (Bildnachweis: digicomphoto via Getty Images)
Von Anfang bis Ende dauerte der Prozess etwa 12 Tage. Das Immunsystem wurde nie vollständig ausgelöscht, und die Strahlendosis war niedriger als die, die normalerweise bei Knochenmarktransplantationen verwendet wird. „Wir haben dieses [ein] viel sanfteres Regime gemacht“, sagte Shizuru.
Die Mäuse produzierten auch 20 Wochen später noch Insulin, und Bluttests sowie die Obduktion zeigten, dass ihre Immunsysteme gut funktionierten und die Transplantate nicht abstießen, bemerkten die Autoren der Studie in der im Januar erscheinenden Ausgabe von The Journal of Clinical Investigation.
Dennoch bleiben viele Hürden, bevor dies zu einer praktikablen Behandlung für den Menschen werden könnte, sagte DiPersio, der Autor eines begleitenden Kommentars in derselben Zeitschrift. Erstens haben einige der Antikörper, die bei Mäusen wirkten, keine zugelassenen Analoga beim Menschen, daher müsste dies behoben werden. Zweitens erfordert die Methode sowohl Knochenmark als auch Inseln vom selben Spender, und letztere sind bereits knapp.
Ein noch größeres Problem sei jedoch, dass die Schaffung eines gemischten Wirt-Empfänger-Immunsystems ein heikler Balanceakt sei, sagte DiPersio.
Die Forscher konnten dieses Gleichgewicht bei Mäusen aufrechterhalten, aber diese leben normalerweise nur ein bis zwei Jahre.
Damit dieser Prozess eine Heilung darstellt, müssten die verschiedenen Immunkomponenten beim Menschen über Jahrzehnte hinweg im Gleichgewicht bleiben. „Das ist auf lange Sicht schwer zu erreichen“, sagte DiPersio. Wenn sich das Gleichgewicht verschiebe, könnten die Inseln allmählich absterben, oder es könnte zu einer gefährlichen Gewebeabstoßungsreaktion kommen, sagte er.